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        內有福利!農藥界三酮類除草劑產品-硝磺草酮實現連續化合成
        點擊次數:330 發布時間:2022-06-16

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        6月16日晚7點,由中國農藥工業協會康寧反應器技術有限公司聯合舉辦的“綠色創新合成、分離技術在農藥產業轉型升級中的應用"技術交流會,將在中國農藥工業協會微信公眾號直播大廳舉行。


        歡迎您關注“康寧反應器技術"微信公眾號點擊閱讀原文了解詳情并報名參會!




        背景


        硝磺草酮(通用名:mesotrione;商品名:Callisto)是先正達成功開發的HPPD抑制劑類除草劑中的產品。

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        硝磺草酮結構式


        硝磺草酮的常規合成方法是1,3-環己二酮和2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯酯化后再重排反應制得。前人對該合成工藝做了很多優化工作,但大都是基于釜式基礎上的改進。


        浙江工業大學的研究人員基于前人的研究基礎上成功地開發了全連續酯化-重排合成硝磺草酮的工藝,并實現了Acetone cyanohydrin 的無害化處理,總收率為90.5% ,純度 > 99% 。該工藝實現了多步安全連續化反應,提高了酯化反應速度(20s vs.釜式3h)和總收率(較釜式提高3.9%)。


        本文將為您簡單介紹相關內容。

        研究過程

        一. 從反應機理出發,分解研究內容

        從下圖的反應機理可以推測:初始物料1,3-環己二酮經歷酯化、重排后得到最終產物。

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        圖1. 反應機理


        作者重現了釜式工藝,也驗證并認可上述反應機理?;诖?,研究人員分步研究了酯化反應和重排反應連續化的可行性。


        二. 溶劑研究


        前人研究的釜式工藝中,大多溶劑不能完全溶解反應物或中間體。為了避免由于體系存在固體堵塞反應通道,作者首先對溶劑做了優化,重點研究了烯醇酯在各種溶劑中的溶解度以及不同溶劑對重排反應的效果和影響。經研究發現烯醇酯在乙腈中的溶解較高,且乙腈條件下酯化和重排的分離產率較高,因此選擇乙腈作為連續流反應溶劑。


        三. 酯化反應連續化研究


        1. 酯化反應階釜式工藝問題

        • 不安全,反應放熱劇烈,有安全風險;

        • 時間長,反應物未完全溶解在溶劑中,且需要緩慢加入三乙胺,反應時間長(3 h);

        • 副反應,反應過程中產生不穩定中間體,易發生副反應;

        • 收率低,反應物轉化率、收率較低。


        2. 連續流工藝,非常適合中間體不穩定的反應,具有以下優勢:

        • 反應安全,傳熱效率提高,可以迅速移走反應過程中的熱量,提高反應安全性;

        • 時間變短,精準控制物料,物料混合效率高,反應時間可大大縮短;

        • 減少副反應,可以精確控制反應溫度,減少或消除副反應;

        • 收率提高,通過優化反應條件,使反應完全高效,提高收率。


        3. 連續酯化工藝流程

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        圖2.酯化連續流工藝

        如上圖作者將2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料,在乙腈中加入1,3- 環己二酮和三乙胺配成另外一股物料,進行預冷/預熱后,通過一個三通混合,注入管式反應器。在水浴中進行延遲循環后,將反應液收集在 -20 °C 的預冷容器中,用過量的乙腈攪拌淬滅反應。


        作者優化了反應條件,發現在酯化反應中停留時間是影響收率的關鍵因素,時間過長產物發生副反應的可能性增大,三乙胺需要過量。最終確定了反應溫度為20℃,反應時間20 s。分離收率99%,純度98.6%。


        四. 重排反應連續流工藝的研究


        1. 重排反應階段釜式工藝的主要問題是酯化反應產物烯醇酯易發生副反應,由于釜式工藝溫度很難精準控制導致副反應的發生。


        2. 連續流工藝可以精確控制反應條件,減少副反應的發生。并且其相對密封的反應體系也有助于解決當前工業生產中的毒性試劑接觸性安全問題。


        3. 連續重排反應工藝流程

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        圖3.重排連續流工藝


        如上圖作者將烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、Acetone cyanohydrin 溶液,經過管道進行預冷/預熱后,通過T形接頭注入管式反應器。在水浴中經過延遲反應,將反應液收集到-20 °C 的預冷容器中,用過量的乙腈攪拌淬滅反應。


        作者同樣做了條件的優化,該重排過程中反應溫度對收率的影響較大,最終選擇反應溫度為25 °C,停留時間為252min,收率為91.3% ,純度為99.3% 


        五. 全連續工藝


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        圖4.全連續流程


        如圖4所示,為了充分發揮連續流動反應的技術優勢,研究人員設計了全連續流動酯化重排制備硝磺草酮的工藝。


        由于Acetone cyanohydrin 有毒性,需要進行處理以降低對環境的影響。研究者參考文獻選用次氯酸鈉和Acetone cyanohydrin 反應。次氯酸鈉溶液,經預冷/預熱管道泵入帶有反應混合物的管式反應器,40 °C下反應30min。


        酯化-重排和Acetone cyanohydrin 淬滅3步反應溫度分別為20 °C、25 °C 和40 °C,停留時間分別為20s,252min,30min。


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        表1.釜式工藝和連續流工藝對比


        綜上采用連續流工藝發現:酯化反應時間和總反應時間顯著減少。純度和分離收率都有所提高。此外,還增加了Acetone cyanohydrin 的無害化處理。


        研究結果

        • 研究人員開發了一種連續合成硝磺草酮的新工藝;

        • 該方法提高了反應效率,減少了酯化后處理操作,降低了成本,減少了連續流工藝中重排副產物;

        • 此外,采用連續流工藝可以強化傳熱,避免操作人員過多接觸Acetone cyanohydrin ,提高了工藝安全性;

        • 該工藝酯化收率為99% ,重排反應收率為91.3% ,純度分別為98.6% 和99.3% 。酯化連續重排合成硝磺草酮的分離收率為90.5% ,純度> 99%。


        參考文獻:Journal of Flow Chemistry 12, 197–205 (2022)


        全連續合成一直是近幾年農藥先進工藝研究非常熱門的話題,但是實現全連續的工業化生產的例子卻鳳毛麟角??祵幏磻鳠o縫放大的特性有利于連續化生產的快速實現。


        同時連續化生產技術是一項綜合的科學技術,離不開連續化合成、分離、提純等生產工藝技術、PAT分析技術、專業技術培訓等各個方面的進步與發展。更離不開企業在相關技術的投入與支持。


        為了讓更多的農藥企業了解連續合成工藝和分離技術的應用與進展,6月16日晚7點我們特邀浙江工業大學化學工程設計研究所所長姚克儉教授與康寧AFR項目經理周太炎先生,在線暢談農藥綠色工藝研究和自動化分離技術等話題!


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